カテゴリ: 受容体を知る() ／ エビデンスレベル: 解説(受容体薬理の整理。CB2の中枢局在は議論を含む) 前提記事:「ECSとは何か —— からだの”調整システム”の全体像」／「植物のカンナビノイドが、人のECSに届くまで」
これまで何度も「CB1・CB2」とセットで書いてきました。名前が似ていて、実際に”きょうだい”のような関係でもあります。けれど、この2つは住んでいる場所も、担う仕事も、違います。
そしてこの違いを押さえると、混乱しがちなことがいくつも解けます。たとえば——なぜTHCは「ハイ」になり、CBDはならないのか。なぜ「ハイにならないカンナビノイド受容体」が研究で注目されるのか。この記事は、ピラー②(受容体を知る)の入り口として、2つの受容体を並べて見比べます。
まず、共通点から
違いの前に、似ているところを確認します。
CB1もCB2も、細胞の表面にあって外からの信号を受け取る Gタンパク質共役型受容体(GPCR) という、大きなファミリーに属します。しかも同じ系統(Gi/oというタイプ)につながり、受け取った信号を細胞の内側へ伝える基本の仕組みは、よく似ています。
配列(アミノ酸の並び)としても、全体でおよそ4割ほどが共通で、信号を受け取る中核部分(膜を貫く領域)ではさらに似ています。まったくの別物ではなく、共通の設計をもつ親戚——「双子」ではなく「きょうだい」と考えると、ちょうどよい距離感です。
では、そのきょうだいは、どこで分かれるのか。3つの決定的な違いを見ていきます。
決定的な違い①:住んでいる場所
いちばん大きな違いは、分布(どこに多いか) です。
- CB1 は、脳と神経系に多くあります。脳内でもっとも数の多い受容体のひとつとされ、記憶・気分・食欲・運動・痛みの感じ方などに関わる領域に、広く存在します(脳だけでなく、末梢の組織にもあります)。
- CB2 は、免疫系に多くあります。脾臓や扁桃、そしてマクロファージやB細胞といった免疫細胞。1993年に見つかったときも「末梢(=脳以外)のカンナビノイド受容体」として記載されました。
ざっくり言えば、CB1は”脳の受容体”、CB2は”免疫の受容体”。これが、教科書的な第一近似です(この分け方が”きれいすぎる”点は、あとで正直に補足します)。
決定的な違い②:担っている仕事
住む場所が違えば、仕事も違います。
CB1は、多くが神経の**送り手側(シナプス前)**に位置しています。だから、調律師の記事で見た「逆行性シグナルで、伝達物質の放出量を微調整する」働きの主役は、このCB1です。神経のやりとりのボリュームを整える——それがCB1の中心的な役目です。
CB2は、主に免疫・炎症の調整に関わるとされます。免疫細胞の働き方をなだめる方向に作用する、といった報告が多く、炎症を扱う研究で注目されてきました。
決定的な違い③:「ハイ」になるかどうか
実用上いちばん誤解されやすいのが、ここです。
THCが引き起こす酩酊(いわゆる「ハイ」)は、CB1への作用によるものです。CB1が脳に多く、神経の働きを直接左右するからこそ、そこに強く結びつくTHCは精神作用を生みます。
一方、CB2を刺激しても、この酩酊は起こりません。CB2は脳の神経回路の主役ではないからです。だから研究の世界では、「CB1由来の精神作用を避けつつ、炎症などにアプローチできないか」という文脈で、CB2が”ハイにならない標的”として関心を集めてきました(これはあくまで研究上の関心であって、効果が確立したという意味ではありません)。
「カンナビノイド受容体がある=酩酊する」ではない。どちらの受容体に、どう作用するかで、まったく変わる——ここは押さえておく価値があります。
しかし、その分け方は”きれいすぎる”
「CB1=脳、CB2=免疫」。わかりやすい対比ですが、Greeusとしては、ここに正直な但し書きを付けます。実際は、これほどきれいには分かれていません。
CB1は脳だけでなく、肝臓・脂肪・消化管など末梢の組織にも存在します。逆にCB2も、健康な脳では少ないものの、条件によっては中枢に現れる——とくに、炎症時のミクログリア(脳の免疫細胞)で増える、といった報告があります。二分法は”出発点”であって、”結論”ではありません。
さらに踏み込むと、CB2が脳の神経細胞そのものにあるのかは、長く議論が続いてきたテーマです。ここには方法論の落とし穴がありました。CB2を検出するために広く使われてきた抗体の一部が、CB2を持たないはずの(遺伝子を欠損させた)動物の組織にも反応してしまうことが示され、「神経細胞でCB2を見つけた」とする過去の報告の一部は、検出の”誤り”だった可能性が指摘されたのです。
これは、この分野を読むときの教訓そのものです。「見つかった」という報告が、本当に対象を見ていたのか——道具の精度まで疑って、はじめて確からしさがわかる。CB2の中枢での役割は、こうした検証を経ながら、いまも詰められている途中です。
関連記事(予定):「前臨床と臨床は別物」/「論文の『限界』こそ先に読む」
成分は、この2つとどう関わるか
到着した先での”触れ方”は、成分ごとに違います(前の記事の続きです)。
- THC —— CB1・CB2の両方に作用しますが、精神作用を生むのはCB1への作用です。
- CBD —— CB1・CB2そのものに強く結びつくというより、間接的に関わります。CB1に対しては、働き方をわきから調整する(負のアロステリック調整)タイプとされ、これが「CBDでは酩酊しない」ことの一因と考えられています。
- エンドカンナビノイド —— アナンダミドはCB1寄り、2-AGは両方にしっかり作用します(該当記事)。
同じ「カンナビノイド」でも、どの受容体に、どのくらい、どう関わるかはバラバラ。この各論を、次のピラー③で一つずつ扱います。
関連記事(予定):「CBDとは何か —— わかっていること、いないこと」/「CBDの”二刀流” —— CB1とGABA-Aへの逆方向の作用」
「第3の受容体」はあるのか
ここまで2つを見てきましたが、「カンナビノイド受容体はこの2つで全部か?」という問いも残ります。GPR55のように「第3のカンナビノイド受容体」候補として名前の挙がるものもありますが、その位置づけはまだ確立していません。これは別記事で扱います。
関連記事(予定):「GPR55 ——『第3のカンナビノイド受容体』は存在するのか」
ここまでの「確かさ」を確認する
- 確かなこと —— CB1・CB2はともにGi/o共役型のGPCRで、配列上も親戚。CB1は脳・神経系に豊富で神経伝達を調整し、THCの精神作用を担う。CB2は免疫系に多く、免疫・炎症の調整に関わり、刺激しても酩酊は生じない。
- 議論・前臨床の部分 —— 「CB1=脳、CB2=免疫」の二分法は近似にすぎない。CB2が中枢の神経細胞に存在するか、炎症時にどう働くかは議論が続いており、検出に用いる抗体の特異性という方法論上の問題も指摘されてきた。CB2の中枢での役割に関する知見の多くは、前臨床(動物・細胞)に由来する。
- 注意したい飛躍 —— 「カンナビノイド受容体がある=酩酊する/効く」という短絡。どちらの受容体に、どう作用するかで結果は変わる。
まとめ
CB1とCB2は、共通の設計をもつきょうだいでありながら、住む場所(脳 vs 免疫)、担う仕事(神経伝達の調整 vs 免疫・炎症の調整)、そして酩酊の有無(CB1はあり、CB2はなし)で、はっきり分かれます。この違いが、THCとCBD、あるいは今後扱う各成分の”性格の違い”の土台になります。
同時に、その二分法は出発点にすぎず、実際の分布や役割はもっと入り組んでいて、検出方法の精度まで問われながら詰められている——この”きれいすぎない”ところまで含めて知るのが、受容体を正しく理解する、ということです。
次は、この2つとは別系統ながらカンナビノイドと深く関わる受容体——GABA受容体やTRPV1、セロトニン受容体——を、一つずつ見ていきます。
参考文献
- Matsuda LA, Lolait SJ, Brownstein MJ, et al. Structure of a cannabinoid receptor and functional expression of the cloned cDNA. Nature. 1990;346(6284):561–564.(CB1)
- Munro S, Thomas KL, Abu-Shaar M. Molecular characterization of a peripheral receptor for cannabinoids. Nature. 1993;365(6441):61–65.(CB2)
- Howlett AC, Barth F, Bonner TI, et al. International Union of Pharmacology. XXVII. Classification of cannabinoid receptors. Pharmacol Rev. 2002;54(2):161–202.(受容体分類の基準文献)
- Pertwee RG. The diverse CB1 and CB2 receptor pharmacology of three plant cannabinoids: Δ9-THC, cannabidiol and Δ9-THCV. Br J Pharmacol. 2008;153(2):199–215.(各カンナビノイドの受容体薬理)
- Atwood BK, Mackie K. CB2: a cannabinoid receptor with an identity crisis. Br J Pharmacol. 2010;160(3):467–479.(CB2の中枢局在・検出をめぐる議論)
- Lu HC, Mackie K. An introduction to the endogenous cannabinoid system. Biol Psychiatry. 2016;79(7):516–525.
本記事は、カンナビノイドに関する科学的知見の情報提供を目的とした解説であり、特定の商品の効果効能を標榜するものではありません。医療的な助言に代わるものではなく、健康上の懸念がある場合は医療専門家にご相談ください。掲載内容は執筆時点の研究にもとづくもので、今後の研究により見解が変わる可能性があります。
