カテゴリ: 受容体を知る ／ エビデンスレベル: 解説(受容体薬理の整理。サブタイプ機能の因果は主に動物遺伝学に基づく) 前提記事:「CB1とCB2は、どこがどう違うのか」／「ECSは『アクセル』ではなく『調律師』である」
私たちはつい「GABA受容体」と、ひとつのものであるかのように呼びます。でも、これは正確ではありません。
GABA受容体は、組み立て式です。決まった部品の中から5つを選んで組み合わせると、ひとつの受容体になる。そして、どの部品で組むかによって、同じ「GABA受容体」でも性格がまるで変わります。一方は眠気を生み、もう一方は眠気を伴わずに不安をやわらげる——同じ神経伝達物質を受け取る受容体なのに、です。
なぜカンナビノイドのメディアでGABAの話をするのか。理由は2つあります。ひとつは、CBDがこのGABA受容体に直接関わると報告されていること(後述、二刀流の記事へ続きます)。もうひとつは、この「組み立て式」という考え方が、受容体をめぐる主張を正しく読むための、格好の練習になるからです。
GABAは、脳の”主要ブレーキ”
まず土台から。GABA(γ-アミノ酪酸)は、脳のもっとも主要な抑制性の神経伝達物質です。調律師の記事でいう「ブレーキ」の中心を担っています。
そのGABAを受け取る受容体には、大きく2系統あります。ひとつは GABA-A受容体——GABAが結びつくと、すばやくイオン(塩化物イオン)を通して神経を静める、速いブレーキ(イオンチャネル型)。もうひとつは GABA-B受容体で、こちらはCB1などと同じGPCR型の、ゆっくり働く別系統です。
「GABA受容体は1つじゃない」の第一の意味が、まずここにあります。そのうえで、本題の”組み立て式”は、速いブレーキであるGABA-Aの話です。
GABA-A受容体は”組み立て式”
GABA-A受容体は、5つの部品(サブユニット)が輪のように組み合わさって、中央に穴(イオンの通り道)をつくる構造をしています。5つで1セット、というのがポイントです。
そして、部品の種類が豊富です。ヒトには、このサブユニットの遺伝子がおよそ19種類あります(α1〜6、β1〜3、γ、δ……といった具合)。もっとも典型的な組み方は「α×2 + β×2 + γ×1」ですが、どのαを使うか、γの代わりにδを入れるか——選び方の組み合わせは膨大です。
同じ「GABA-A受容体」という名前でも、中身の部品構成は何通りもある。これが、”1つじゃない”の核心です。プラモデルのキットのように、同じ箱から違う完成品ができる——だから「組み立て式」なのです。
同じ”部品違い”で、性格が変わる
部品構成が違うと何が変わるのか。ここが面白いところで、担う機能や、薬への反応が変わります。とくに、どの α を使うかで性格が大きく分かれることが知られています。
- α1を含む型 —— 鎮静・催眠(眠り)に関わる。睡眠薬のゾルピデム(いわゆるZ薬)が主に狙うのがここです。
- α2・α3を含む型 —— 抗不安に関わり、α1型ほど強い眠気を伴わない。「眠くならない抗不安」を目指す研究の標的です。
- α5を含む型 —— 記憶・認知に関わり、海馬に多い。
さらに、δを含む型は、シナプスの外側で”常に少し効いている”持続的な抑制(トニック抑制)を担う、という違いもあります。
こうした「部品ごとに役割が違う」という切り分けは、思いつきではなく、特定のサブユニットだけを変えたマウス(ノックイン)を使った研究などで裏づけられてきた、神経科学の確立した知見です。ベンゾジアゼピン系の薬が効く場所も、α とγ の”つなぎ目”にあり、どのαかで効き方の性格が変わることがわかっています。
だから「GABAに効く」だけでは、何も言っていない
ここまで来ると、実用的な教訓が見えてきます。「GABAに働きかける」という説明は、それ単独では、ほとんど情報がありません。
睡眠薬も、抗不安の標的も、どちらも「GABA-Aに効く」と言えてしまう。でも一方は眠らせ、もう一方は眠気を避けつつ不安をやわらげようとする——正反対に近い体感です。「どのサブタイプに、どう効くか」まで言って、はじめて中身のある話になります。
これは、GABAに限らず受容体全般を読むときの型でもあります。「◯◯受容体に作用」という一行を見たら、「どのサブタイプ?どの向きに?」と一段掘る。この癖が、宣伝の言葉と科学の言葉を分けてくれます。
関連記事(予定):「『エビデンスがある』の中身は、ピンからキリまで」
カンナビノイドとの接点 —— なぜこの話がここにあるか
最後に、この記事がカンナビノイドのメディアにある理由に戻ります。
CBDは、CB1に対しては働きをわきから抑える方向(負のアロステリック調整)とされる一方で、GABA-A受容体に対しては、直接、その働きを強める方向に作用すると報告されています。しかも、報告ベースではα2を含む型でより効きやすいとされます(Bakas ら, 2017)。つまりCBDは、カンナビノイド受容体だけを相手にしているのではなく、この”組み立て式”の受容体にも手を伸ばしている——この「二刀流」は、別記事で詳しく扱います。
関連記事(予定):「CBDの”二刀流” —— CB1とGABA-Aへの逆方向の作用(Bakas 2017)」/「GABAとカンナビノイドは、シナプスで手を組んでいる」
ここで、Greeusとして正直な線を一本引いておきます。「サブユニット構成で機能が変わる」ここまでは、確立した神経科学です。しかし、「特定の天然成分やテルペンのブレンドで、狙ったサブタイプ(たとえばα2型)だけを選んで調整できる」という主張は、話が別です。これは製品訴求としてしばしば語られますが、ヒトでの臨床試験(RCT)で確立したものではありません。〈受容体サブタイプの科学=確立〉と〈特定成分による選択的な狙い撃ち=未実証・多くは企業の主張〉——この2つは、必ず分けて読んでください。
ここまでの「確かさ」を確認する
- 確かなこと —— GABA-A受容体は5つのサブユニットからなる組み立て式で、ヒトには約19種の部品がある。部品構成(とくにα)で機能が変わり、α1=鎮静・睡眠、α2/α3=抗不安、α5=記憶・認知、といった住み分けが知られる。CBDはGABA-Aを直接、正の方向に調整すると報告されている。
- 動物由来・整備途上の部分 —— サブタイプごとの機能の”因果”を最も明確に示すのはマウスの遺伝学的研究であり、実際の神経で native の受容体がどの部品で組まれているかは、なお解明が進む途中。
- 注意したい飛躍 —— 「GABAに効く」だけでは中身を語れない(睡眠と抗不安は正反対に近い)。「特定成分・テルペンで狙ったサブタイプだけを選択的に調整できる」はRCT未確立の主張であり、確立した受容体科学とは分けて扱うべき。
まとめ
GABA受容体は、ひとつの決まった装置ではなく、部品を選んで組み上げる”キット”です。同じ箱から、眠りをもたらす型も、眠気を避けて不安をやわらげる型も、記憶に関わる型も生まれる。だから「GABAに効く」という一行は、それだけでは何も言っていないに等しい——「どのサブタイプに、どう」まで問うて、はじめて中身が見えます。
そしてCBDは、このキットにも直接手を伸ばしている。次は、そのカンナビノイドとGABAが、実際のシナプスでどう手を組んでいるのか——2つの系が出会う現場を、図とともに見ていきます。
参考文献
- Olsen RW, Sieghart W. GABA A receptors: subtypes provide diversity of function and pharmacology. Neuropharmacology. 2009;56(1):141–148.(サブタイプの多様性と薬理)
- Rudolph U, Crestani F, Benke D, et al. Benzodiazepine actions mediated by specific γ-aminobutyric acid(A) receptor subtypes. Nature. 1999;401(6755):796–800.(α1ノックインによる機能分離)
- Rudolph U, Möhler H. GABA-based therapeutic approaches: GABAA receptor subtype functions. Curr Opin Pharmacol. 2006;6(1):18–23.
- Sieghart W, Sperk G. Subunit composition, distribution and function of GABA(A) receptor subtypes. Curr Top Med Chem. 2002;2(8):795–816.
- Bakas T, van Nieuwenhuijzen PS, Devenish SO, et al. The direct actions of cannabidiol and 2-arachidonoyl glycerol at GABA A receptors in the central nervous system. Pharmacol Res. 2017;119:358–370.(CBDによるGABA-Aの直接調整)
本記事は、カンナビノイドに関する科学的知見の情報提供を目的とした解説であり、特定の商品の効果効能を標榜するものではありません。医療的な助言に代わるものではなく、健康上の懸念がある場合は医療専門家にご相談ください。掲載内容は執筆時点の研究にもとづくもので、今後の研究により見解が変わる可能性があります。
