カテゴリ: 受容体を知る(図解あり) ／ エビデンスレベル: 解説(シナプス神経科学の整理。機構は主に動物・スライス研究に基づく) 前提記事:「GABA受容体は1つじゃない —— “組み立て式”受容体の話」／「ECSは『アクセル』ではなく『調律師』である」
前の2本で、2つの系を別々に見てきました。ひとつはECS——CB1・CB2という受容体。もうひとつはGABA——脳の主要なブレーキであり、”組み立て式”の受容体。
この記事は、その2つが出会う現場を見ます。シナプス(神経のつなぎ目)では、カンナビノイドとGABAは別々の物語ではありません。物理的に、同じ場所で手を組んでいます。そして、その組み方を知ると、「なぜカンナビノイドは人によって落ち着かせたり、逆に冴えさせたりするのか」という素朴な謎に、ひとつの答えが見えてきます。
2つの系は、役割の”階層”が違う
まず、両者は競合しているわけではありません。役割の階層が違うのです。
- GABA-A受容体は、GABAが結びつくと即座にイオンを通す、速いブレーキ(イオンチャネル)。命令を”実行する”下流の担当です。
- CB1受容体は、GPCRという、ゆっくり働く**”調整卓”**。そのブレーキ(やアクセル)の効き具合を後ろから加減する、上流の担当です。
ブレーキを踏むのがGABA、その踏み込み量のダイヤルを回すのがCB1——そんなイメージです。役割が違うからこそ、ぶつからずに連携できます。
本丸:逆行性シグナル(現場での復習)
両者が手を組む中心的な仕組みが、調律師の記事でも触れた逆行性シグナルです。今度は、GABAのシナプスという具体的な現場で見てみます。
通常の神経伝達は「送り手(前)→ 受け手(後)」の一方向です。ところがエンドカンナビノイド(主に2-AG)は違います。受け手側の神経が活発になると、その場で作られ、逆向き(後 → 前)に戻って、送り手側にあるCB1に届きます。するとCB1が「GABAをもう出しすぎるな」と、GABAの放出を抑える。
見逃せないのは、その解剖学的な密着ぶりです。CB1は脳内でもっとも数の多いGPCRのひとつで、その多くがGABAを放出する特定の神経(CCKを持つ介在ニューロンなど)の末端に載っていることがわかっています。つまりCB1とGABA放出装置は、同じ末端に同居している。手を組んでいる、というより、はじめから隣に住んでいるのです。
〔図:逆行性シグナル —— CB1がGABA放出を抑える(「ブレーキのブレーキ」)〕 (WordPressではこの位置に図版を挿入)
“ブレーキのブレーキ” —— 脱抑制というねじれ
ここに、面白いねじれがあります。
CB1がGABA(=抑制、ブレーキ)を出す神経の上に載っているということは——CB1が働くと、GABAが減る。GABAが減れば、ブレーキが緩む。ブレーキが緩めば、その先の神経はむしろ活発になる。
つまりCB1は、ブレーキそのものを踏むのではなく、ブレーキを緩める(“ブレーキのブレーキ”) 役として働きうる。これを脱抑制(disinhibition) と呼びます。「抑制の系に関わる」のに、結果として活動が上がる方向にもなる——直感に反するこの動きが、シナプスでは日常的に起きています。
だからCB1の効果は、”どこに載っているか”で逆になる
では、CB1はいつも脱抑制(活性化方向)なのかというと、そうではありません。ここが決定的です。
CB1は、GABA(抑制)を出す神経だけでなく、グルタミン酸(興奮、アクセル)を出す神経の末端にも載っています。そちらでCB1が働けば、今度は興奮が抑えられ、結果は鎮静方向になります。
CB1の最終的な効果は、「どの神経の上に載っているか」で真逆になりうる——抑制側に載れば脱抑制(冴える方向)、興奮側に載れば鎮静(落ち着く方向)。カンナビノイドが、人によって・状況によって、落ち着かせたり冴えさせたりするのは、この”配置の違い”が一因と考えられます。調律師の記事で見た「両側に効く」「向きは状況しだい」という性質の、シナプスレベルの正体が、まさにこれです。
CBDは、この現場に”直接”も関わる
最後に、CBDの立ち位置です。
CBDは、CB1に対しては働きをわきから抑える方向(負のアロステリック調整)とされます。つまり、この”調整卓”の効きすぎを抑える側。ところがCBDは、それだけではありません。GABA-A受容体そのものにも直接、その働きを強める方向に作用すると報告されています(とくにα2を含む型で効きやすい/Bakas ら, 2017)。
整理すると、CBDは——調整卓(CB1)にも、ブレーキ本体(GABA-A)にも、別々の向きで手を伸ばしている。この”二刀流”は、次の記事で正面から扱います。
関連記事(予定):「CBDの”二刀流” —— CB1とGABA-Aへの逆方向の作用(Bakas 2017)」
ここでGreeusの正直な線を一本。「逆行性シグナルでCB1がGABA放出を制御する」「CBDがGABA-Aを直接強める」ここまでは、査読を経た確立した神経科学です。一方、「特定のテルペンのブレンドで、狙ったサブタイプ(α2型など)だけを選んで調整できる」という話は、製品訴求として語られることはあっても、ヒトの臨床試験(RCT)で実証されたものではありません。〈シナプスの科学=確立〉と〈特定成分による選択的な狙い撃ち=未実証〉は、分けて読んでください。
ここまでの「確かさ」を確認する
- 確かなこと —— CB1は逆行性シグナルを介してGABAの放出を抑えうる。CB1はGABA作動性の特定の介在ニューロン末端に高密度に存在し、脳内で最も多いGPCRのひとつ。CB1がGABA神経に載る場合は脱抑制、グルタミン酸神経に載る場合は鎮静、と効果の向きが配置で変わる。CBDはGABA-Aを直接、正の方向に調整すると報告されている。
- 動物・in vitro 由来の部分 —— これらのシナプス機構の多くは、げっ歯類やスライス標本の電気生理、あるいは細胞・発現系の研究に基づく。仕組みの確度は高いが、ヒトの体感・行動にそのまま延長できるわけではない。
- 注意したい飛躍 —— 「シナプスでこう働く」から「だからあなたはこう感じる/効く」への一足飛び。最終的な体感は回路・個人差で複雑に決まる。「テルペンでサブタイプを選択的に」はRCT未確立。
まとめ
カンナビノイドとGABAは、シナプスという同じ現場で、隣り合って働いています。エンドカンナビノイドは逆向きに戻ってCB1に届き、GABAの放出を加減する——ブレーキの踏み込み量を、後ろから調整するダイヤルのように。しかもCB1は、載る神経しだいで、活動を上げも下げもする。カンナビノイドの体感が一律でないのは、この現場の”配置の妙”に由来します。
そしてCBDは、この調整卓にも、ブレーキ本体にも手を伸ばす二刀流。次は、その相反する2つの作用を、Bakas 2017 を軸に読み解きます。
参考文献
- Katona I, Sperlágh B, Sík A, et al. Presynaptically located CB1 cannabinoid receptors regulate GABA release from axon terminals of specific hippocampal interneurons. J Neurosci. 1999;19(11):4544–4558.(GABA作動性介在ニューロン上のCB1)
- Wilson RI, Nicoll RA. Endogenous cannabinoids mediate retrograde signalling at hippocampal synapses. Nature. 2001;410(6828):588–592.
- Kano M, Ohno-Shosaku T, Hashimotodani Y, et al. Endocannabinoid-mediated control of synaptic transmission. Physiol Rev. 2009;89(1):309–380.
- Katona I, Freund TF. Endocannabinoid signaling as a synaptic circuit breaker in neurological disease. Nat Med. 2008;14(9):923–930.(回路レベルの視点)
- Bakas T, van Nieuwenhuijzen PS, Devenish SO, et al. The direct actions of cannabidiol and 2-arachidonoyl glycerol at GABA A receptors in the central nervous system. Pharmacol Res. 2017;119:358–370.
- Lu HC, Mackie K. An introduction to the endogenous cannabinoid system. Biol Psychiatry. 2016;79(7):516–525.
本記事は、カンナビノイドに関する科学的知見の情報提供を目的とした解説であり、特定の商品の効果効能を標榜するものではありません。医療的な助言に代わるものではなく、健康上の懸念がある場合は医療専門家にご相談ください。掲載内容は執筆時点の研究にもとづくもので、今後の研究により見解が変わる可能性があります。
