カテゴリ: ECSの基礎 ／ エビデンスレベル: 解説(基礎科学の整理。生活習慣との関連は一部に前臨床・関連データを含む) 前提記事:「ECSとは何か —— からだの”調整システム”の全体像」／「なぜ人間のからだに『カンナビノイド受容体』があるのか」
前の2本で、こう書きました——受容体(CB1・CB2)が待っているのは、大麻の成分ではなく、からだが自分で作る物質だと。
では、その”自前の鍵”とは何なのか。この記事は、その主役2つ——アナンダミドと2-AG——を紹介します。エンドカンナビノイドと呼ばれる、体内で作られるカンナビノイドです。
エンドカンナビノイドとは —— 「内因性」の意味
「エンド(endo-)」は「内側の・体内の」という意味です。エンドカンナビノイドは、直訳すれば「体内でできるカンナビノイド」。植物が作るフィトカンナビノイド(CBDやTHC)に対して、こちらは私たち自身が合成します。
主役は2つ。アナンダミド(AEA) と 2-AG です。どちらも、細胞膜の材料である脂肪酸(アラキドン酸)から作られる**脂質(あぶら)**の一種、という共通点があります。この「脂質である」という性質が、あとで出てくる独特のふるまいの理由になります。
アナンダミド —— 「至福」の名を持つ分子
1992年、最初に見つかったエンドカンナビノイドがアナンダミドです。名前はサンスクリット語の「アーナンダ(ānanda:至福・歓喜)」に由来します。
はたらきとしては、CB1受容体に対して部分的に作用するタイプ(部分作動薬)で、CB2への作用は弱いとされます。役目を終えると、FAAHという酵素によってすばやく分解されます。
ここで、正直に釘を刺しておきます。アナンダミドはしばしば「至福物質」「幸せホルモン」のように紹介されますが、これは通称であって、機能の要約ではありません。名前がロマンチックなだけで、実際のアナンダミドは、痛みの感じ方・食欲・記憶・体温調節など、多くの過程に関わる多機能な分子です。「アナンダミド=幸福感」と一対一で結びつける説明は、わかりやすい代わりに、実態をかなり単純化しています。
関連記事(予定):「CBDとは何か —— わかっていること、いないこと」
2-AG —— 脳内で圧倒的に多い”主役”
1995年に同定されたのが2-AG(2-アラキドノイルグリセロール)です。
知名度ではアナンダミドに譲りますが、脳内の量では2-AGが圧倒的で、アナンダミドを桁違いに上回るとされます。CB1・CB2の両方に対してしっかり作用するタイプ(完全作動薬)で、後で述べる「逆行性シグナル」の主役も、多くのシナプスでこの2-AGが担うと考えられています。作るのはDAGL、片づけるのは主にMAGLという酵素です。
「有名なのはアナンダミド、量と実務で効いているのは2-AG」——ざっくりこう覚えておくと、両者の立ち位置がつかめます。
ふつうの神経伝達物質と、どこが違うのか
ここが、この記事のいちばん面白いところです。
ドーパミンやセロトニンのような多くの神経伝達物質は、あらかじめ細胞内の小袋(小胞)に溜め込んでおき、信号が来たら放出します。いわば作り置きです。
エンドカンナビノイドは、これをしません。必要になったその場で、細胞膜の材料から作られ(オンデマンド合成)、使われ、すぐ分解される。 作り置きをしないのです(看板記事で触れた「必要なときに、必要なだけ」の正体がこれです)。
しかも脂質(あぶら)なので水に溶けにくく、遠くまでは移動しません。だから作られたすぐ近くで、局所的にはたらきます。この”その場・少量・すぐ消える”という設計が、ECSを「一方向に押す装置」ではなく「バランスを取り直す装置」にしている理由でもあります。
伝わる向きも独特です。受け手の側で作られ、送り手のほうへ逆向きに戻って、放出量を微調整する——これを逆行性(retrograde)シグナルと呼びます。
「作って、使って、すぐ片づける」— 合成と分解の酵素
オンデマンドで作られ、すぐ消えるという性質は、専用の酵素によって支えられています。
- 作る側: アナンダミドは主に NAPE-PLD など、2-AGは主に DAGL という酵素が、膜の材料から必要時に合成します。
- 片づける側: アナンダミドは主に FAAH、2-AGは主に MAGL が、役目を終えた分子をすばやく分解します。
この「作る酵素」と「壊す酵素」のバランスが、エンドカンナビノイドの量を決めます。近年の研究では、この分解酵素の働きを変えることで系全体を調整しようというアプローチも探られていますが、これは基礎・前臨床の段階の話が多く、ヒトでの位置づけはこれからの領域です。
エンドカンナビノイド”らしき”仲間たち
主役は2つですが、その周辺には、構造のよく似た類縁の脂質がいくつかあります。代表が PEA(パルミトイルエタノールアミド) や OEA(オレオイルエタノールアミド) です。
これらは、CB1・CB2に強くは結びつかないため「厳密なエンドカンナビノイドではない」と扱われますが、アナンダミドの分解を間接的に助けるなど、周辺で関わると報告されています。ヒト試験のレビューでもたびたび登場する成分です。
関連記事:「CBDと肌(2) 湿疹とPEA/AEA —— ヒト試験を読む(Yuan 2014)」
「自分で増やせる」のか —— 生活習慣とエンドカンナビノイド
ウェルネスの文脈では、「運動や食事でエンドカンナビノイドを増やそう」「ECSを高めよう」という言い方をよく見ます。ここは、期待と実態を分けて読む必要があります。
たしかに、運動とエンドカンナビノイドの関連は、それなりに研究があります。ヒトでは、一定の運動のあとに血中のアナンダミドが上がるという報告があり、いわゆる「ランナーズハイ」に、従来言われたエンドルフィンだけでなくエンドカンナビノイド系が関わる可能性も指摘されています(この因果関係を示した中心的な研究はマウスでのもので、そのまま人に当てはめられる段階ではありません)。
つまり、「運動で一時的に血中のエンドカンナビノイドが変動する」ことを支持するデータはある。けれど、「だから日常的に系を底上げできる」「不調が整う」といったところまでは、現状の証拠は届いていません。関連(相関)を、効果(因果)や実用効能に読み替えない——ここが、この話題を扱うときの分かれ目です。
同じ注意は、「CBDはFAAHを抑えてアナンダミドを増やす」という説明にも当てはまります。しばしば語られる筋書きですが、ヒトでどこまで成り立つかはまだ確定していない、というのが正直なところです。
ここまでの「確かさ」を確認する
- 確かなこと —— アナンダミド(1992)と2-AG(1995)は体内で作られるエンドカンナビノイドで、いずれも脂質。脳内量は2-AGが圧倒的。作り置きせず必要時に合成され、FAAH/MAGLなどの酵素ですぐ分解される。
- 議論・前臨床の部分 —— 分解酵素を操作して系を調整するアプローチ、運動による変動の意味づけ、ランナーズハイの因果は、動物研究や相関データに多くを負っており、ヒトでの実用的な含意はこれからの領域。
- 注意したい飛躍 —— 「至福物質」等の通称を機能の説明と混同しないこと。「一時的に増える」を「効く/整う」に読み替えないこと。「CBDでアナンダミドが増える」はヒトで未確定。
関連記事(予定):「前臨床と臨床は別物」／「『ECSの不調』説はどこまで本当か」
まとめ
受容体が待っていた”自前の鍵”の正体は、アナンダミドと2-AGという2つの脂質でした。溜め込まず、必要なときにその場で作り、局所で使い、すぐ片づける——この慎ましい設計こそが、ECSを”整える仕組み”たらしめています。
有名なのはアナンダミド、実務の主役は2-AG。そして、「自分で増やせる」という話は、期待が先行しやすい領域だからこそ、証拠のレベルを確かめながら読む。次は、この鍵を受け取る側——CB1とCB2という2つの受容体の違いに進みます。
参考文献
- Devane WA, Hanuš L, Breuer A, et al. Isolation and structure of a brain constituent that binds to the cannabinoid receptor. Science. 1992;258(5090):1946–1949.(アナンダミドの発見)
- Mechoulam R, Ben-Shabat S, Hanuš L, et al. Identification of an endogenous 2-monoglyceride, present in canine gut, that binds to cannabinoid receptors. Biochem Pharmacol. 1995;50(1):83–90.(2-AGの同定)
- Sugiura T, Kondo S, Sukagawa A, et al. 2-Arachidonoylglycerol: a possible endogenous cannabinoid receptor ligand in brain. Biochem Biophys Res Commun. 1995;215(1):89–97.
- Di Marzo V. Endocannabinoid signaling in the brain: biosynthetic mechanisms in the limelight. Nat Neurosci. 2011;14(1):9–15.(合成・分解酵素の総説)
- Raichlen DA, Foster AD, Gerdeman GL, et al. Wired to run: exercise-induced endocannabinoid signaling in humans and cursorial mammals with implications for the “runner’s high.” J Exp Biol. 2012;215(Pt 8):1331–1336.
- Fuss J, Steinle J, Bindila L, et al. A runner’s high depends on cannabinoid receptors in mice. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015;112(42):13105–13108.(マウスでの因果研究)
- Lu HC, Mackie K. An introduction to the endogenous cannabinoid system. Biol Psychiatry. 2016;79(7):516–525.
本記事は、カンナビノイドに関する科学的知見の情報提供を目的とした解説であり、特定の商品の効果効能を標榜するものではありません。医療的な助言に代わるものではなく、健康上の懸念がある場合は医療専門家にご相談ください。掲載内容は執筆時点の研究にもとづくもので、今後の研究により見解が変わる可能性があります。
